Publicación: Hidrogeles inyectables con curcumina con potencial aplicación en el tratamiento de cáncer de mama
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RESUMEN: El cáncer de mama sigue siendo una de las principales causas de muerte a nivel mundial. Aunque existen diversos tratamientos para las pacientes que padecen esta enfermedad, los efectos secundarios asociados afectan negativamente su calidad de vida. Por ello, desarrollar nuevas terapias contra el cáncer sigue siendo un desafío en el ámbito de la salud. Una de las estrategias más prometedoras en los últimos años son los sistemas híbridos, que combinan las propiedades únicas de hidrogeles inyectables y nanopartículas, permitiendo tratamientos locales prolongados usando compuestos anticancerígenos como la curcumina. En este estudio, se evaluó un sistema híbrido compuesto por nanopartículas de PLA-b-PEG cargadas con curcumina y un hidrogel inyectable de carboximetil quitosano–agarosa oxidada. Las modificaciones químicas de los polímeros base se realizaron exitosamente mediante oxidación y carboximetilación, confirmadas por FTIR y 1H RMN. El hidrogel obtenido mostró propiedades físicas y mecánicas ideales para aplicaciones biomédicas, como una estructura de gel estable a temperatura fisiológica (37 ºC), lo que garantiza que no se desplazará hacia tejidos cercanos tras su implantación. Además, demostró facilidad de inyección con agujas calibre 21 G, requiriendo fuerzas inferiores a 30 N, lo que asegura una administración rápida y cómoda. También, presentó alta flexibilidad, resistencia a la compresión y un módulo de rigidez similar al tejido mamario, lo que sugiere una adecuada compatibilidad biomecánica. Su capacidad de hinchamiento alcanzó hasta un 3.000 % sin alterar su geometría ni tamaño, además de mantener una alta estabilidad en PBS, mostrando poca degradación en medios acuosos. Además, la formación de enlaces dinámicos tipo imina proporcionó propiedades de autorreparación en 48 h, una propiedad favorable para materiales implantables. Asimismo, la incorporación de curcumina y nanopartículas no alteró significativamente las propiedades estructurales ni funcionales del hidrogel. Por otra parte, las nanopartículas de PLA-b-PEG, sintetizadas mediante nanoprecipitación, alcanzaron tamaños promedio de 70,30 ± 2,86 nm, un PDI de 0,192 ± 0,037 y una carga superficial de -19,81 ± 1,58 mV, características que garantizan estabilidad coloidal y biocompatibilidad. Además, lograron una eficiencia de encapsulación del 62,13 %, mejorando notablemente la solubilidad de la curcumina en medios acuosos. En condiciones de pH fisiológico (7,4) y tumoral (6,5), el sistema híbrido mantuvo comportamientos de hinchamiento y degradación similares a los del hidrogel sin curcumina, demostrando estabilidad frente a variaciones de pH. En cuanto a la liberación de curcumina, las nanopartículas fueron las más eficaces, alcanzando un 51,4 % en 96 h. En comparación, el hidrogel y el sistema híbrido presentaron liberaciones más lentas y controladas, con valores máximos de 9,96 % y 5,84 %, respectivamente. Estas diferencias reflejan la influencia de barreras físicas adicionales en el hidrogel y el sistema híbrido, que prolongan la liberación. Los mecanismos de liberación variaron entre sistemas: las nanopartículas y el sistema híbrido se ajustaron al modelo de Higuchi, predominando la difusión, mientras que el hidrogel siguió un modelo de Peppas, indicando difusión fickiana y posible erosión de la matriz. Todos los sistemas protegieron eficazmente la curcumina de la degradación, demostrando que son plataformas prometedoras para terapias contra el cáncer de mama.
Resumen en inglés
ABSTRACT: Breast cancer remains one of the leading causes of death worldwide. Although various treatments exist for patients suffering from this disease, the associated side effects negatively impact their quality of life. Therefore, developing new cancer therapies continues to be a major challenge in the healthcare field. One of the most promising strategies in recent years is hybrid systems, which combine the unique properties of injectable hydrogels and nanoparticles, enabling prolonged localized treatments using anticancer compounds such as curcumin. In this study, a hybrid system composed of PLA-b-PEG nanoparticles loaded with curcumin and an injectable hydrogel made of carboxymethyl chitosan–oxidized agarose was evaluated. The chemical modifications of the base polymers were successfully performed through oxidation and carboxymethylation, as confirmed by FTIR and 1H NMR. The resulting hydrogel exhibited ideal physical and mechanical properties for biomedical applications, including a stable gel structure at physiological temperature (37 °C), ensuring it would not migrate to surrounding tissues after implantation. Furthermore, it demonstrated ease of injection with 21 G needles, requiring forces below 30 N, ensuring rapid and convenient administration. The hydrogel also exhibited high flexibility, compressive strength, and a rigidity modulus similar to breast tissue, suggesting good biomechanical compatibility. Its swelling capacity reached up to 3.000 % without altering its geometry or size, along with high stability in PBS, showing minimal degradation in aqueous media. Additionally, the formation of dynamic imine bonds provided self-healing properties within 48 h, a favorable feature for implantable materials. Moreover, the incorporation of curcumin and nanoparticles did not significantly alter the hydrogel’s structural or functional properties. On the other hand, PLA-b-PEG nanoparticles synthesized by nanoprecipitation achieved an average size of 70,30 ± 2,86 nm, a PDI of 0,192 ± 0,037, and a surface charge of -19,81 ± 1,58 mV, characteristics that ensure colloidal stability and biocompatibility. Furthermore, they achieved an encapsulation efficiency of 62,13 %, significantly improving curcumin’s solubility in aqueous media. Under physiological (pH 7,4) and tumor-like (pH 6,5) conditions, the hybrid system maintained swelling and degradation behaviors similar to the hydrogel without curcumin, demonstrating stability against pH variations. Regarding curcumin release, the nanoparticles were the most effective, reaching 51,4 % release within 96 hours. In comparison, the hydrogel and hybrid system exhibited slower, controlled release profiles, with maximum values of 9,96 % and 5,84 %, respectively. These differences reflect the influence of additional physical barriers in the hydrogel and hybrid system, which prolong release. The release mechanisms varied among the systems: the nanoparticles and hybrid system followed the Higuchi model, indicating diffusion predominance, while the hydrogel adhered to the Peppas model, suggesting Fickian diffusion and possible matrix erosion. All systems effectively protected curcumin from degradation, proving to be promising platforms for breast cancer therapies.